卟啉病(porphyria)又名血紫質病,屬色素代謝異常。為血紅素生物合成過程中,因某些與卟啉代謝有關的酶發生基因缺陷,而導致酶的活性降低,使卟啉及卟啉前體在體內聚積。

根據不同酶缺陷,臨床上將本病分為數種類型,其中有的類型可引起神經系統損害,並主要以周圍神經損害為特徵。

血卟啉病性周圍神經病的病因

(一)發病原因

卟啉(porphyrin)是合成血紅素(heme)的主要物質。血紅素與蛋白質結合不但可以合成血紅蛋白,也可合成肌紅蛋白、細胞色素以及過氧化物酶等體內代謝不可缺少的物質。卟啉主要在紅骨髓和肝內合成,雖然合成的部位不同,但其合成步驟是一致的,並各自受到獨立的調節。

血色素合成過程共有8個酶,不同酶缺陷可導致不同臨床類型的卟啉病,目前這些酶的基因定位已基本明確。

(二)發病機制

血紅素的合成主要分為代謝前期和代謝後期兩個階段。

1.代謝前期 此期由甘氨酸合成膽色素原。甘氨酸與琥珀醯輔酶A,在α-氨基-r-酮戊酸合成酶的催化下,合成α-氨基-r-酮戊酸(α-amino-r-ketovaleric acid,ALA)。此過程在線粒體中進行,並以磷酸吡哆醛為輔酶,所生成的ALA被運送到線粒體外的胞質內。兩個分子的ALA,在脫水酶的催化下縮合成一分子的膽色素原(porphobilinogen,PBG)。

2.代謝後期 此期由PBG合成血紅素。PBG經尿卟啉原Ⅰ和卟啉原Ⅱ合成酶的作用,合成尿卟啉原Ⅰ(uroporphyrinogen Ⅰ);並可激活尿卟啉原Ⅲ共合成酶,將PBG縮合成尿卟啉原Ⅲ。尿卟啉原Ⅲ經尿卟啉Ⅲ脫羧酶的作用生成為糞卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ,CPGⅢ)。CPGⅢ再經糞卟啉原Ⅲ氧化酶的作用生成原卟啉原(protoporphyrinogen)。原卟啉原在原卟啉原氧化酶的作用下形成原卟啉,最後原卟啉經鐵螯合酶的作用,在線粒體內合成血紅素。血紅素的合成可通過反饋作用來調節,即血紅素合成過多時,可反過來抑制ALA合成酶的合成,使ALA合成速度減慢,此時,卟啉前身物質排出也減少。因此,ALA合成酶是限速酶,正常時含量甚少。尿卟啉原由尿排出,糞卟啉原由尿及膽汁排出,原卟啉則由糞排出,原卟啉是由四個吡咯環經亞甲橋(-CH2-)銜接起來的,亞甲橋在組織中易被氧化而使原卟啉變成卟啉。原卟啉是無色的,而卟啉可吸收可見光而變色,此即卟啉病發生皮膚變色癥狀的原因。

迅速死亡的病人,不論中樞或周圍神經系統可無任何異常發現。

病程較慢者,周圍神經可有不同程度的髓鞘脫失,伴有逆死性軸突變性(dying-back axonal degeneration)。Pathak及Asbury(1970)認為運動纖維的損害比感覺纖維嚴重,運動纖維的軸突變性常發展至前根,而感覺纖維變性不廣泛。嚴重病人遠端肌肉中的神經纖維完全消失,但來自肌梭的大纖維可不受損害。脊髓及腦幹中的運動神經元可有逆行性改變,出現中央性尼氏體溶解。

具有精神癥狀的病人,大腦幾無損害。此外,內臟有輕度慢性被動性充血,腎臟小管可有片狀壞死。

血卟啉病性周圍神經病的癥狀

卟啉病有多種分類方法,根據卟啉代謝紊亂出現的部位不同分為:①發生在骨髓的紅細胞生成性卟啉病;②發生在肝臟的肝性血卟啉病;③發生在肝或骨髓的原卟啉病。

也有學者根據臨床表現分為神經卟啉病、神經皮膚卟啉病和皮膚卟啉病。現將3種容易出現神經損害的卟啉病的主要臨床表現分述如下。

1.急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP) 屬常染色體顯性遺傳,肝性血卟啉病。多於青春期後發病。臨床表現為發作性腹部絞痛伴以噁心、嘔吐和便秘,還可有腸痙攣、心率加快(通常為100~160次/min)、血壓升自主神經功能障礙,1/4的患者可有癲癇發作。

腹痛最常見,其嚴重程度可被誤診為急腹症。其他腹部癥狀包括噁心,嘔吐,便秘和腹瀉。麻痹性腸梗阻可引起腹脹。腹部癥狀是由於對內臟神經的作用,同樣膀胱亦可受累,可見有尿瀦留,尿失禁,排尿困難和尿頻。因為沒有炎症,故腹部壓痛和反跳痛不明顯,體溫正常或略高,因此,體征不如癥狀明顯。

心動過速、高血壓、出汗、煩躁不安常見,這可能是由於作用於自主神經系統及兒茶酚胺釋放入血過多所致。運動神經病變常見,可出現嚴重麻痹,呼吸功能不全,死亡少見。由於下丘腦的病變,不適當ADH分泌可導致水瀦留和低鈉血症,可引起癲癇。高血壓可持續存在,可能與腎臟受損有關。慢性肝臟異常常見,存在無法解釋的肝細胞癌發病率升高。

周圍神經受累時,約半數患者有感覺減退或疼痛,影響單肢或多肢,多在1周內迅速出現肌肉萎縮並發展為弛緩性癱瘓,後者以近端和下肢為重。少數病人肢體遠端感覺缺失,腱反射減弱或消失。在幾天內病情可有好轉,但嚴重肌無力可持續數月或數年,特別是延誤診治時。

腦神經常受累以第Ⅶ、Ⅹ對最為常見,第Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ對也可受累。主要表現為構音、吞咽障礙和面肌癱瘓。此外,可出現震顫和癲癇,其他中樞神經系統癥狀包括精神障礙,如易激動、幻覺,還可出現抑鬱及躁狂等癥狀。

上述癥狀可因服用苯巴比妥、磺胺類、氨基比林、雌激素、琥珀醯胺等藥物而加重。因這些藥物引起對肝血紅素的需求增多,促使肝細胞色素P450合成,因而ALA合成酶增多,尿中排泄大量卟啉前體PBG及ALA。

2.變異型卟啉病(variant porphyria) 屬常染色體顯性遺傳肝性卟啉病,見於青春期後。

臨床表現為皮膚色素沉著及對光過敏,發作性腹部絞痛及多發性周圍神經病,與急性間歇性卟啉病相似。急性發作期尿中ALA和PBG排出增多。尿及糞中糞卟啉及原卟啉也顯示增多。

3.糞卟啉病(coproporphyria) 又稱遺傳性糞卟啉病。屬常染色體顯性遺傳,為肝卟啉病。

任何年齡均可發病,表現腹部絞痛、周圍神經和精神癥狀,有時出現皮膚對光反應敏感,但較輕微。Kuhnel等報道53例遺傳性糞卟啉病,腹痛、周圍神經病、精神癥狀、心血管病和皮膚癥狀的出現頻率分別為89%、33%、28%、25%和14%。

有些病人臨床並無癥狀,但尿及糞中可排出大量糞卟啉。發作期尿中ALA及PBG均顯著增高。

本病無特異性臨床表現,診斷比較困難。尿液經太陽光照射後顏色變暗,呈咖啡色或葡萄酒紅色提示有本病的可能。確診要依靠24h尿卟啉、糞卟啉總量及血漿卟啉總量的測定,尿中卟啉前體ALA和PBG檢測也有助於診斷。

血卟啉病性周圍神經病的診斷

血卟啉病性周圍神經病的檢查化驗

1.24h尿卟啉、糞卟啉總量及血漿卟啉總量的測定,尿中卟啉前體ALA和PBG檢測也有助於診斷。

2.大多數AIP病人紅細胞PBG脫氨酶活性約是正常人50%。這對伴有血漿或尿PBG升高病人的確診有幫助。

家族中如有PBG脫氨酶活性下降時,測定紅細胞PBG脫氨酶對家屬進行篩查是有用的。與伴有新發症狀的病人不同,無癥狀但紅細胞PBG脫氨酶活性低下的家屬,其尿PBG不會升高。

在對家屬進行篩查時,應同時測定紅細胞PBG脫氨酶和尿PBG,因為任何一個試驗也不能完全檢測出所有該病的攜帶者。對有AIP遺傳性基因突變的家屬,DNA檢測是最敏感和最特異的方法,但只適用於在基因突變已明確的情況下。

3.其他血液檢查 包括血清鐵、肝功、腎功、血沉常規檢查;風濕系列、免疫球蛋白電泳等與自身免疫有關的血清學檢查。

4.血清重金屬(鉛、汞、砷、鉈等)濃度檢測。

1.肌電圖和神經電生理檢查。

2.必要時組織活檢(包括皮膚、腓腸神經、肌肉和腎臟),與其他感覺性周圍神經病進行鑒別。

血卟啉病性周圍神經病的鑒別診斷

急性間歇性卟啉病的周圍神經病表現與吉蘭-巴雷綜合征相似,容易誤診。前者有腹痛、腎區腰痛、精神異常、明顯的心律失常以及腦脊液蛋白正常或僅輕微升高可資鑒別。鉛中毒和卟啉病均可有肢體癱瘓、腹痛、心律失常、高血壓和腦病,且鉛中毒也可有卟啉代謝障礙,二者易混淆。但鉛中毒時尿中糞卟啉和ALA的排除量明顯增加,而尿中尿卟啉和卟吩膽紅素原僅有輕度升高,此點與卟啉病不同,鉛中毒時血鉛水平升高可資二者進行鑒別。此外,急性間歇性卟啉病的腹痛易被誤診為急腹症而行手術探查;精神癥狀易誤診為精神分裂症或腦炎;皮膚改變易誤診為凍瘡,臨床應注意鑒別。

血卟啉病性周圍神經病的併發症

接觸光部位的皮損有慢性水皰,瘢痕形成是PCT的特徵;心動過速、高血壓、出汗、煩躁不安常見;可出現震顫、癲癇和精神癥狀。

血卟啉病性周圍神經病的預防和治療方法

預防卟啉病發作最重要的,應是個體化原則,包括以下幾方面:

1.應對家庭成員進行篩查,以建立預防措施,發現潛在病人。

2.應避免有毒藥物。

3.應避免禁食,甚至短時間飢餓(如術後或疾病間歇),在卟啉病臨床緩解期的肥胖病人飲食療法應逐漸使體重減輕。

4.血紅素治療可預防頻繁複發,但沒有標準治療方案;現在研究主張每周1次或2次血紅素治療。

5.對經常在月經前發作病人,促性腺激素釋放激素類似物及小劑量雌激素替代治療可以預防,但尚待研究。口服避孕藥有時有效,但孕酮有加重卟啉病的危險。

血卟啉病性周圍神經病的西醫治療

(一)治療

PCT是最容易治療的卟啉症,首要的治療方法是識別和避免促發因素。放血通常可有效地誘導臨床緩解。每1~2周放掉473ml的血,通常需放血5~6次。通過放血,排掉肝臟的鐵使病人處於輕微的缺鐵狀態。當血清鐵稍低於正常時,放血術就停止,過多的放血可引起貧血。有強有力的證據證明,放血具有減少體內鐵貯存的有益作用。隨著治療,尿和血漿中的卟啉逐漸降低,和鐵的降低相平行。皮膚損害逐漸改善到正常,臨床緩解後,就沒有必要進行放血治療或保持低鐵濃度,當疾病複發可再行放血術。避免乙醇有利於保持緩解狀態。放血術後可恢復雌激素療法,特別是絕經後的婦女,很少引起複發。

家族性和非家族性的PCT對放血術和小劑量氯喹的反應是一致的,但是其他類型的卟啉症並不這樣,因此,在治療前的正確診斷是重要的。

目前尚無糾正代謝缺陷的方法。應避免過度疲勞及精神激惹等誘發因素,禁用苯巴比妥、卡馬西平和大劑量地西泮等能使病情加重的藥物。對有精神癥狀的患者可應用氯丙嗪25~50mg, 3~4次/d。急性發作的精神癥狀可用100~200mg,肌內注射。硫酸鋅對腸痙攣引起的腹痛有效,必要時也可用哌替啶。

癲癇患者可用苯妥英(苯妥英鈉)或小劑量氯硝西泮。有報道靜脈給予高鐵血紅素(hemin),通過負反饋機制使ALA及PBG合成減少,不僅能迅速改善臨床癥狀,還可中止急性發作或預防複發。用法為4mg/(kg.d),分~2次於10~15min內靜脈推注,3~14天為1個療程。

普萘洛爾(心得安)對治療急性發作有效,每4小時100mg普萘洛爾(心得安)不僅能控制心率,控制高血壓,而且還可緩解焦慮症狀,改善病人的全身情況。患者飲食宜採用高糖類飲食,要求每天至少攝入300~400mg。由於有時合并維生素B6缺乏,每天可常規補充維生素B6 100mg。此外,還應避免皮膚被日光照曬。對擬行外科手術的患者,可選用氟烷、氯胺酮和阿法多龍(安泰酮)比較安全。

(二)預後

本病預後欠佳。一項29例急性間歇性血卟啉病的隨訪觀察發現,7例死於第1次神經症狀發作。4例有2次發作,其中3例死亡。主要死因為心率失常,其次為呼吸衰竭。存活的病人多在神經癥狀達到高峰後2~3周才開始恢復,遠端運動感覺障礙恢復較慢。

參看

  • 神經內科疾病

血卟啉病性周圍神經病9745


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