苯丙酮尿症(phenylketonurics; PKU)是一種常見的氨基酸代謝病,是由於苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸,導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積並從尿中大量排出。臨床主要表現為智能低下,驚厥發作和色素減少。本病屬常染色體隱性遺傳。其發病率隨種族而異,美國約為1/14000,日本1/60000,我國1/16500。

苯丙酮尿症

  

疾病描述

苯丙酮尿症是先天代謝性疾病的一種,由於染色體基因突變導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致,引起中樞神經系統的損傷。神經系統異常體征不多見,可有腦小畸形,肌張力增高,步態異常,腱反射亢進,手部細微震顫,肢體重複動作等。由於黑色素缺乏,患兒常表現為頭髮黃、皮膚和虹膜色淺。患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味。同時,患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經典型PKU的惟一方法,治療的目的是預防腦損傷。對於非典型苯丙酮尿症的治療除了飲食治療以外,還應補充多種神經介質,如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。  

癥狀體征

出生時患兒正常,隨著進奶以後,一般在3-6個月時,即可出現癥狀,1歲時癥狀明顯。

1、神經系統

早期可有神經行為異常,如興奮不安、多動或嗜睡、萎靡、少數呈現肌張力增高,腱反射亢進,出現驚厥(約25%),繼之智能發育落後日漸明顯,80%有腦電圖異常。BH4缺乏型的神經系統癥狀出現較早且較嚴重,常見肌張力減低、嗜睡、驚厥,如不經治療,常在幼兒期死亡。

2、 外貌

因黑色素合成不足,在生後數月毛髮、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚乾燥,有的常伴濕疹。

3、其他

由於尿和汗液中排出苯乙酸,呈特殊的鼠尿臭味。  

疾病病因

苯丙氨酸(PA)是人體必需的氨基酸之一。正常小兒每日需要的攝入量約為200-500mg,其中1/3供合成蛋白,2/3則通過肝細胞中苯丙氨酸羥化酶(PAH)的轉化為酪氨酸,以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉化為酪氨酸的過程中,除需PAH外,還必須有四氫生物蝶呤(BH4)作為輔酶參與。人體內的BH4是由鳥苷三磷酸(GTP),經過鳥苷三磷酸環化水合酶(GTP—CH)、6-丙酮酸四氫蝶呤合成酶(PTPS)和二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成,PAH、GTP—CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位於12q24.1、14q11,4p15.1—p16.1;而對PTPS編碼基因的研究尚在進行中,上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關酶的活性缺陷,致使苯氨酸發生異常累積。

病理生理

本病分為典型和BH4缺乏型兩類:

①典型PKU是由於患兒肝細胞缺乏PAH,部分將苯丙氨酸轉化為酪氨酸,因此苯丙氨酸在血、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高,同時經旁路代謝產生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸,並從尿中排出。由於酪氨酸生成減少,致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成不足,而蓄積的高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝產物導致細胞受損。

②BH4缺乏型是由於GTP—CH、PTPS或DHPR等任何一種酶缺乏所導致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必須的共同的輔酶,BH4的缺乏不僅苯丙氨酸不能轉變成酪氨酸,而且造成酪氨酸不能轉變成多巴胺,色氨酸不能轉變成5-羥色胺、5-羥色胺均勻為重要的神經遞質,其缺乏可加重神經系統的損害,故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重,治療亦不易。

本病絕大多數為典型PKU,約10%~15%左右為BH4缺乏型,國內目前全為PTPS缺乏類型。  

診斷檢查

本病為少數可治性遺傳性代謝病之一,上述癥狀經飲食控制治療後可逆轉,但智能發育落後難以轉變,應力求早期診斷治療,以避免神經系統的不可逆損傷。由於患兒早期無癥狀不典型,必須藉助實驗室檢測。

1、新生兒期篩查

新生兒餵奶3日後,採集足根末梢血,吸收再生厚濾紙上,晾乾後郵寄到篩查中心,採用Guthrie細菌生長抑制試驗半定量測定,其原理是苯丙氨酸能促進已被抑制的枯草桿菌重新生長,以生長圈的範圍測定血中苯病氨酸的含量,亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進行比色定量測定,其假陽性率較低。當苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl)即兩倍於正常參考值時,應複查或采靜脈血定量測定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.06—0.18mmol/L(1—3mg/dl)而無患兒血漿苯丙氨酸可高達1.2mmol/L(20mg/dl)以上,且血中酪氨酸正常或稍低。

2、尿三氯化鐵試驗

用於較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液,如立即出現綠色反應,則為陽性,表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外,二硝基苯肼試驗也可以測尿中苯丙氨酸,黃色沉澱為陽性。

3、血漿氨基酸分析和尿液有機酸分析

可為本病提供生化診斷依據,同時,也可鑒別其他的氨基酸、有機酸代謝病。

4、尿蝶呤分析

應用高壓液相層析(PHLC)測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,用以鑒別各型PKU。典型PKU患兒尿中蝶呤總排出量增高,新蝶呤與生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患兒蝶呤總排出量增加,四氫生物蝶呤減少,6-PTS缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加,其與生物蝶呤的比值增高,GTP—CH缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。

5、酶學診斷

PAH僅存在於肝細胞、需經肝活檢測定,不適用於臨床診斷。其他3種酶的活性可採用外周血中紅、白細胞或皮膚成纖維細胞測定。

6、DNA分析

改變技術近年來廣泛用於PKU診斷,雜合子檢出的產前診斷。但由於基因的多態性、分析結果務須謹慎。  

治療方案

診斷一旦明確,應儘早給予積極治療,主要是飲食療法。開始治療的年齡愈小,效果愈好。

1、低苯丙氨酸飲食

主要適用於典型PKU以及血苯丙氨酸持續高於1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。由於苯丙氨酸是合成蛋白質的必需氨基酸,完全缺乏時亦可導致神經系統損害,因此對嬰兒可餵給特製的低苯丙氨酸奶粉,到幼兒期添加輔食時應以澱粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量,2個月以內約需50—70mg/(kg.d)3-6個月約40mg/(kg.d),2歲均約為25—30mg/(kg.d),4歲以上約10-30mg/(kg..d),以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12—0.6mmol/L(2-10mg/dl)為宜。飲食控制至少需持續到青春期以後。

2、BH4、5-羥色胺和L-DOPA

主要用於BH4缺乏型PKU,除飲食控制外,需給予此類藥物。  

疾病預防

免近親結婚。開展新生兒篩查,以早期發現,儘早治療。對有本病家族史的孕婦必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。

目前,我國PKU患兒中約80%基因突變已明確,還有約20%的基因突變機制未明。每個PKU家庭存在兩個突變基因,因此基因診斷可有三種結果:

1、兩個突變基因均能診斷清楚

2、一個突變基因診斷清楚、另一個突變基因診斷不清

3、兩個突變基因均不能診斷清楚

前兩種結果可提供產前診斷,第三種結果在鑒別非經典型PKU的前提下,通過連鎖分析可以做間接基因診斷時也可進行產前診斷。

由於PKU是遺傳性疾病,進行基因診斷時需要患兒和父母同時留取血樣,同時因突變基因的種類繁多,分析複雜,因此基因診斷應提前在再次懷孕前半年到一年的時間進行,這樣才能在妊娠時依據基因診斷結果進行有針對性的產前診斷。

苯丙酮尿症504


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