播散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)不是一個獨立的疾病,而是許多疾病發展過程中的一個重要的中間過程,其特徵為血管內凝血被激活,微循環血栓形成,大量消耗凝血因子和血小板,導致繼發性纖溶酶大量生成,臨床出現出血、臟器功能障礙、微血管病性溶血及休克等癥狀。

播散性血管內凝血-疾病描述

播散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)不是一個獨立的疾病,而是許多疾病發展過程中的一個重要的中間過程,其特徵為血管內凝血被激活,微循環血栓形成,大量消耗凝血因子和血小板,導致繼發性纖溶酶大量生成,臨床出現出血、臟器功能障礙、微血管病性溶血及休克等癥狀。  

播散性血管內凝血-癥狀體征

DIC 發生後其主要癥狀、體征與原發病有關。應強調DIC 為一動態發展過程,在疾病發展的不同階段,臨床表現有很大差異。根據機體凝血和纖溶系統的不同狀態可分為3 期。

1.高凝期 往往僅在實驗室檢查時發現血液凝固性增高,急性型很難發現,慢性型較明顯。

2.消耗性低凝期

(1)出血:由於血漿凝血因子和血小板大量消耗,臨床上可見出血癥狀明顯。其特徵是出血的廣泛程度和嚴重程度不能用原發病解釋。出血常見的部位是皮膚、腎、胃腸道,穿刺、手術部位和術後廣泛滲血等。早期有出血點、瘀斑,晚期可見大量瘀斑等。

(2)微血管栓塞:因受累血管不同而癥狀各異,皮膚可見出血性壞死或手指足趾壞疽;腎受累可引起血尿、少尿、尿閉、腎小管壞死、急性腎衰竭;肺內微血管受累可出現呼吸功能不全,急性Ⅰ型呼衰多見;腦部受累可引起腦缺氧、水腫,臨床上可出現嗜睡、驚厥甚至昏迷等表現。

(3)休克:是DIC 較早出現的癥狀,用原發病不易解釋,抗休克治療效果較差。其原因主要為:①微血栓形成使回心血量減少,心排血量下降;②DIC 時,Ⅻ因子被活化,生成激肽釋放酶,緩激肽使小動脈擴張、血漿滲出,循環血容量下降;③低凝狀態引起出血使血容量進一步減少;④血液濃縮,血漿黏稠度增加;

⑤纖溶時裂解出的纖維蛋白肽A(FPA)和B(FPB)可使小血管痙攣,加重休克。

(4)微血管病性溶血:DIC 時微血管內出現纖維蛋白絲,導致紅細胞機械性損傷,出現紅細胞變形、碎片,嚴重時出現微血管病性溶血性貧血。(圖2)

3.繼發纖溶期 臨床出血廣泛且嚴重,主因消耗大量凝血因子,血液處於低凝狀態,且繼發纖溶亢進。FDP 抑制血小板聚集並有抗凝作用,加重出血,而休克、酸中毒也使疾病繼續惡化。

4.臨床分型 根據病程長短分為:

(1)急性型:發病快,數小時或1~2 天,出血癥狀重,病情兇險。

(2)慢性型:病程可達數月,很少有臨床癥狀,多表現為實驗室檢查異常,如血小板計數減少。FDP 增高,3P 試驗陽性等。  

播散性血管內凝血-疾病病因

許多疾病都可以引起DIC,最重要的是由於這些疾病過程的觸發,激活了內、外源凝血途徑,從而導致DIC。常見病因見表1。

儘管有許多疾病可並發DIC,但臨床最常見於產科合并症、全身重度感染、嚴重創傷、轉移性腫瘤等。  

播散性血管內凝血-病理生理

許多疾病發生髮展過程中破壞了正常凝血、抗凝、纖溶系統的平衡,體內即可出現止血、凝血和纖溶的異常。由於病理性凝血酶及纖溶酶的過度生成導致了DIC。其機制有以下幾個方面。

1.活化內外凝血途徑 嚴重的細菌感染(產生內毒素)、病毒感染、抗原-抗體複合物、手術創傷等引起血管內皮細胞廣泛受損,血管基底膜及膠原纖維暴露,激活因子ⅩⅢ,從而激活內源性凝血途徑;與此同時,手術、嚴重創傷時釋放的組織因子(TF)、病理性促凝物進入血液循環後,在鈣離子的參與下,TF 與Ⅶ形成TF/Ⅶ複合物,繼而激活外源性凝血途徑。內、外凝血途徑均可使Ⅹ活化為Ⅹa,後者與Va、Ca2+、磷脂共同形成凝血酶原複合物,使凝血酶原轉變為凝血酶;繼之使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白,在微血管內形成血栓。

2.單核-吞噬系統功能受損 在內毒素、炎性細胞因子和補體活化的刺激下,單核巨噬細胞表面可表達活化TF,並可分泌TNF、IL-1 及血小板活化因子(PAF)。TNF、IL-1 可增加纖溶酶原激活物(tPA)和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的表達,並通過抑制內皮細胞凝血調節蛋白(TM)的生成,減少蛋白C(PC)的活化;另外,由於凝血酶的生成,抑制了單核-吞噬系統對活化凝血因子的清除,也促進了血液的凝固。

3.抗凝機制減弱 正常凝血時機體有複雜的抗凝系統拮抗,通過體液和細胞兩方面起作用,保證血液在血管內流通:內皮細胞分泌TM 與凝血酶結合,消除了凝血酶對Ⅻ因子、纖維蛋白原和血小板的促凝作用。內皮細胞還分泌一種組織因子途徑抑制物(TFPI),可滅活TF/Ⅶa 複合物並抑制Ⅹa 活化,對維持微循環灌注起一定作用。病理狀態下,內皮細胞受損,TM 作用減弱,從而使凝血酶的促凝活性增強,加速凝血;同時TM 減少也降低了蛋白C 的活化,Ⅷa 和Ⅴa 的滅活受抑;促凝物質進入血液循環,過度消耗TFPI,也是DIC 發生的機制之一。

4.纖維蛋白溶解的啟動與增強 隨著體內微血栓的廣泛形成,大量凝血因子和血小板被消耗。凝血酶在使纖維蛋白原變為纖維蛋白的同時活化ⅩⅢ因子,並激活纖溶酶;凝血過程中形成Ⅹa 和Ⅻa 時脫下的碎片也可激活纖溶酶;血管內皮受損時釋放tPA,也可激活纖溶酶並加強纖溶過程。纖溶酶原活化後可消化纖維蛋白原及纖維蛋白,形成相應的降解產物,即FDP,具有抗凝和抗血小板聚集作用,從而加重了因消耗性凝血因子和血小板缺乏導致的出血(圖1)。  

播散性血管內凝血-診斷檢查

診斷:應具有引起DIC 的基礎疾病;符合DIC 的臨床表現;有實驗室診斷依據。1994 年第五屆中華血液學會全國血栓與止血學術會議制定的DIC 診斷標準可供參考。

1.臨床表現

(1)存在易引起DIC 的基礎疾病。

(2)有下列兩項以上臨床表現:

①多發性出血傾向。

②不宜用原發病解釋的微循環衰竭或休克。

③多發性微血管栓塞的癥狀和體征,如:皮膚、皮下、黏膜栓塞、壞死及早期出現的腎、肺、腦等臟器功能不全。

2.實驗室檢查

(1)下列3 項以上異常:

①血小板計數<100×109/L 或呈進行性下降(肝病、白血病患者血小板數可<50×109/L);或有下述2 項以上血漿血小板活化產物升高:β血小板球蛋白(β-TG)、血小板第Ⅳ因子(PF4)、血栓素B2(TXB2)或顆粒膜蛋白-140(GMP-140)。

②血漿纖維蛋白原含量<1.5g/L 或進行性下降或超過4g/L(白血病或其他惡性腫瘤患者<1.8g/L,肝病<1.0g/L)。

③3P 試驗陽性或血漿FDP>20mg/L(肝病>60mg/L)或D-二聚體水平升高(陽性)。

④凝血酶原時間縮短或延長3s 以上或呈動態變化(肝病患者PT 延長5s 以上)。

⑤纖溶酶原含量及活性降低。

⑥抗凝血酶Ⅲ含量及活性降低(不適用於肝病)。

⑦血漿Ⅷ:C 活性<50%(肝病必備)。

(2)疑難病例應有以下1 項以上異常:

①Ⅷ:C 活性降低,vWF:Ag 升高,Ⅷ:C 與vWF:Ag 比值降低。

②血漿凝血酶-抗凝血酶複合物(TAT)濃度升高或凝血酶原碎片1+2(F1+2)水平升高。

③血漿纖溶酶與纖溶酶抑制物複合物(PIC)濃度升高。

④血(尿)FPA 水平升高。

實驗室檢查:分為篩查試驗和確證試驗。篩查試驗主要是血小板、凝血因子消耗以及纖溶異常的證據,如血小板計數、PT、APTT、3P 試驗、Fbg 和FDP 測定等;確證試驗是為了找出關鍵的凝血酶和纖溶酶形成的證據。

其他輔助檢查:肺栓塞早期,X 線可有異常改變。  

播散性血管內凝血-鑒別診斷

急性DIC 應與血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、原發纖溶和重型肝病相鑒別詳見表2。  

播散性血管內凝血-治療方案

1.原發病的處理 原發病的處理是終止DIC 的主要措施。有些原發病,如產科的胎死宮內、子癇等,終止妊娠並清除子宮,病情即可顯著好轉。

2.改善微循環 擴容,吸氧,糾正酸中毒,給予血管擴張劑等。

3.抗凝治療 適時應用抗凝劑可阻斷DIC 的病理過程,減輕器官損傷並改善其功能,特別是在病因持續存在的情況下。

(1)肝素:臨床多應用肝素鈉,其作用機制是增強AT-Ⅲ的抗凝活性,故給葯的前提條件是體內有足夠的AT-Ⅲ。用藥時應結合補充凝血因子。劑量:按每公斤體重5~10U/h 靜脈滴注,如治療後APTT 縮短,FDP 和D-二聚體水平下降,纖維蛋白原上升,說明抗凝有效;如上述指標無改善,需加大肝素用量,直至出現滿意效果;如應用後APTT 反而延長,應減少肝素用量。肝素治療應持續至原發病清除或得到控制。肝素鈣(低分子肝素):本葯抑制凝血酶的作用弱而抑制Ⅹa 的作用較強。注入體內後不與內皮細胞膜結合,皮下注射後生物利用度較高。LMWH 能促使內皮細胞釋放TFPI,對AT-Ⅲ的依賴性較小,出血的副作用較少,半衰期長,一般不需檢測。但本葯排泄主要通過腎,腎功能不全患者藥物清除半衰期延長,故需謹慎應用,腎衰患者應用劑量可酌減至正常的1/3。LMWH(速必凝)正常劑量0.3~0.5ml,皮下注射,2 次/d。

禁忌證:①DIC 晚期,明顯纖溶亢進;②活動性出血,如潰瘍病出血,肺結核空洞咯血;③有出血傾向的嚴重肝病或高血壓腦病;④手術後或創面未經良好止血者。肝素應用時的檢測:普通肝素應用時凝血時間(CT,試管法)不應超過30min;控制APTT 不超過60~100s。肝素過量可用硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)拮抗,一般可按1∶1 用藥,每次不宜超過50mg。1mg 硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)中和肝素100U。

(2)低分子右旋糖酐500~1000ml/d,可解除紅細胞和血小板聚集,並可疏通微循環,擴充血容量,用於早期DIC 及輕症患者。

(3)AT-Ⅲ:可加強肝素的抗凝效果,文獻報道可按AT-Ⅲ30U/(kg?d), 1~2 次/d 用藥,連用數天。

4.補充凝血因子及血小板 由於凝血因子和血小板消耗性減少導致機體廣泛出血,故輸注凝血因子和血小板,同時應用肝素是安全的。目前多用成分輸血,常用的有:

(1)新鮮冰凍血漿(FFP):含有豐富的凝血因子。

(2)血小板濃縮液:血小板計數低於20×109/L,或有顱內出血傾向時應及時補充血小板。

(3) 凍幹人纖維蛋白原(纖維蛋白原):可每次~4g,因半衰期長,可每2~3 天輸1 次,達到正常水平即可停用。但有人主張不用,因為DIC 時是多個凝血因子缺乏,只給凍幹人纖維蛋白原(纖維蛋白原)不但不能止血,反而影響病理觀察。

5.纖溶抑制劑 只可用於纖溶亢進期,如氨甲環酸(止血環酸)100~200mg,2~3 次/d,靜脈輸注。

6.抗血小板葯物 DIC 時均有血小板凝集活化,使用肝素時聯合應用抗血小板葯有利於阻斷DIC 的進展。常用的藥物有噻氯匹定250mg,2 次/d。

7.腎上腺皮質激素 DIC 時無常規應用指征,應視原發病情況而定。對各種變態反應性疾病或合并有腎上腺皮質功能不全者可應用。  

播散性血管內凝血-併發症

常見有出血為主,其次為血栓、腎功能障礙、肺功能障礙、中樞神經及肝功能障礙、休克、昏迷等。  

播散性血管內凝血-預後及預防

預後:DIC 病死率為50%~80%,可因不同基疾病而異。

預防:積極治療原發病至關重要,對消除病因和誘因是中止血管內凝血最主要措施,例如積極有效地控制感染及早清除膿腫等。  

播散性血管內凝血-流行病學

感染性疾病是DIC最主要最常見的病因,佔DIC發病數30%;其次是惡性腫瘤,佔DIC患者的24%~34%;產科居第3位,佔DIC的4%~17%;手術和外傷佔DIC 的1%~5%。富含組織因子的器官如:腦、胰腺、子宮等。可用手術及創傷等促進組織因子釋放,誘發DIC。  

播散性血管內凝血-保健貼士

積極治療原發病至關重要,對消除病因和誘因是中止血管內凝血最主要措施,例如積極有效地控制感染及早清除膿腫等。

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