遺傳性痙攣性截癱,是一種遺傳病,沒有特效的治療方法,因此應將重點放在預防上。避免近親結婚,做好婚前檢查,本病患者盡量不結婚或結婚後不要生育,病程中應加強體育鍛煉,防止過早卧床而致殘廢,本病發展緩慢,只要注意護理,可維持數十年生命。

痙攣性截癱期的原因

遺傳形式 國內外研究報道,HSP的遺傳形式可呈常染色體顯性遺傳(AD)和常染色體隱性遺傳(AR),少見X-連鎖隱性遺傳(XR),散發病例也不少見。國內學者總結國內文獻報道的HSP (共117個家系,435例患者)的遺傳特點,發現常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳分別為41、13、2個家系,約佔HSP的35.04%、11.11%、1.71%,與國外報道遺傳形式基本一致。

遺傳學和發病機制 HSP有明顯的遺傳異質性,目前分子遺傳學研究發現,HSP的基因分型至少有16型,已有4型疾病基因被克隆。16型分別為:①X-連鎖隱性遺傳 (XR)3型,分別是HSP -1,定位於Xq28,疾病基因已克隆,為神經細胞粘附分子L1基因,即LICAM基因;HSP -2定位於Xq22,疾病基因已克隆,為髓鞘蛋白脂蛋白基因,即PLP基因;HSP -16定位於Xqll。②常染色體顯性遺傳(AD)8型,分別是HSP -3A定位於14q11.2~q24.3;HSP -4定位於2p22~21,疾病基因為痙攣蛋白基因(Spastin基因);HSP -6定位於15q11.1;HSP -8定位於8q23~q24;HSP-9定位於10q23.3~q24.1;HSP-10定位於12q13;HSP-12定位於19q13;HSP-13 定位於2q24;HSP-17定位於llql2。③常染色體隱性遺傳(AR)5型,分別是HSP-5A定位於8q12~13;HSP-5B尚未定 位;HSP-7定位於16q24.3,疾病基因為截癱蛋白基因(Paraplegin基因);HSP-11定位於15q13~q15;HSP-14定位於 3q27~q28;HSP-15定位於14q。

L1CAM基因編碼的神經細胞粘附分子L1是粘附分子免疫球蛋白G超家族中的一員,主要在神經細胞中表達,與神經元一神經元粘附以及其他一些重要的神經元相互作用有關。Jouet等(1994),在 HSP-1研究中發現了LICAM基因突變與HSP-1發病相關,突變形式可表現為錯義突變、無義突變及缺失突變。另外,LICAM基因突變還可引起X-連鎖的MASA綜合征(Mental Retardation,Aphasia Shuffling gait,Adducted Thumb Syndrome)、X-連鎖的腦積水及X-連鎖的胼胝體發育不全。因此,我們稱這4種病為等位基因病(allelic diseases)。由於這4種病的臨床特徵顯示有相當大的重疊,以胼胝體發育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神發育遲滯(mental retardation)、拇指內收(Adducted thumbs)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特徵,最近將這些疾病概括在一起,命名為CRASH綜合征。

髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個主要髓鞘蛋白:PLP及其異構體DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達於中樞神經系統(CNS)組織,而 DM20的mRNA可見於CNS、心臟及其他組織。PLP約佔CNS髓鞘總蛋白含量的50%,其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能結構中發揮作用。 Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發現在HSP-2患者有PLP基因突變,確定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基 因突變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD)發病有關。因此,HSP-2和PMD也為等位基因病。已發現PLP基因突變有30餘種,點突變約佔突變的15%~20%,常見於 HSP-2;重複突變多見於PMD。

Hazan等(1999)研究發現Spastin基因突變引起HSP-4。Spastin是一種氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase,AAA)蛋白家族的一個成員。HSP-4廣泛表達於人類成人及胎兒組織,定位於核中,與26S蛋白酶同源,可能與核蛋白生物功能和聚集有關。到目前為止,40%~50%HSP-4被發現有 spastin基因的突變,約有39種,包括11種錯義突變、6種無義突變、10種剪接位點突變、8種小缺失突變、3種插入突變和1種大缺失突變等。

Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中發現了Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變,另外他們還發現了兩種移碼突變,導致截短 的Paraplegin蛋白的產生,確定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一種線粒體金屬蛋白酶,與酵母線粒體 ATP酶高度同源,轉染的Cos-7細胞免疫熒光分析和體外線粒體表達實驗表明,Paraplegin蛋白存在於線粒體內膜,它有線粒體膜內蛋白水解作 用,分子伴侶(chaperone)樣活性,線粒體蛋白翻譯後的裝配,多肽鏈的錯誤摺疊或翻譯等功能有關。在有Paraplegin突變的兩個病人的肌活 檢分析中發現存在典型的線粒體氧化磷酸化缺陷,提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神經變性的一種發病機制。

痙攣性截癱期的診斷

HSP的發病年齡多見於兒童期或青春期,但也可見於其他年齡段。男性略多於女性。常有陽性遺傳家族史。臨床表現為緩慢進展的雙下肢痙攣性肌無力,肌張力增 高,腱反射活躍亢進,膝、踝陣攣,病理征陽性,呈剪刀樣步態等。可伴有視神經萎縮、視網膜色素變性、錐體外系癥狀、小腦性共濟失調、感覺障礙、痴呆、精神 發育遲滯、耳聾、肌萎縮、自主神經功能障礙等。還可有弓形足畸形。部分HSP家族有遺傳早現(Anticipation)現象。

HSP分型:Harding(1984)的分型方法為大多數學者接受。Harding按臨床表現分為兩型:一為單純型HSP,是臨床最常見的HSP。主要 表現為痙攣性截癱,也有遺傳異質性,呈常染色體顯性遺傳,或常染色體隱性遺傳,病理改變主要在脊髓錐體束變性,而脊髓小腦束、後索改變不明顯。顯性遺傳的 HSP又按年齡分為早髮型和晚髮型。早髮型最多見,常於35歲前發病,這型HSP患者行走較遲,雙下肢僵硬,不靈活,痙攣性癱瘓,腱反射亢進、膝踝陣攣陽 性,病理征陽性。雙上肢可有輕微手指活動不靈活,腱反射活躍,深感覺障礙隨病程進展而越來越明顯。括約肌障礙和弓形足也可見。晚髮型患者常於40~65歲 出現行走困難,臨床表現類似早髮型,但雙下肢肌無力、深感覺障礙、括約肌障礙更常見。二為複雜型HSP,臨床上較少見,除痙攣性截癱表現外,常伴有脊髓病 損外的伴發癥狀體征,遺傳異質性更明顯。

Ferguson-Critchley綜合征:臨床特點是中年起病,四肢錐體束征,踝反射減弱或消失,其他腱反射亢進。四肢協調障礙,深感覺略減退。 眼部癥狀主要是眼球震顫,側向及垂直注視受限,假性眼肌麻痹。錐體外系損害表現四肢僵硬,不自主運動,面部表情少,可有前沖步態。呈常染色體顯性遺傳。

Kjellin綜合征:於20歲左右開始發生痙攣性截癱,伴小腦性構音障礙,精神運動發育遲滯,視網膜色素變性。呈常染色體隱性遺傳。

Mast綜合征:起病於20歲左右,痙攣性截癱,伴有構音障礙,痴呆,手足徐動症。呈常染色體隱性遺傳。

Siogren-Larsson綜合征:於嬰兒期發病,進行性發展,痙攣性截癱,伴有先天性魚鱗癬及精神運動發育遲滯。呈常染色體隱性遺傳。

Troyer綜合征:於兒童早期起病,主要表現為痙攣性截癱,假性球麻痹,伴有遠端肌萎縮、身材短小,到20~30歲不能走路。呈常染色體隱性遺傳。

輔助檢查

1.誘發電位 下肢體感誘發電位(SEPs)顯示後索神經纖維傳導速度減慢。皮質運動誘發電位顯示皮質脊髓束傳導速度顯著下降。相比而言,上肢誘發電位卻是正常的,或僅顯示輕度的傳導速度減慢。

2.肌電圖 可發現失神經改變,但周圍神經傳導速度正常。

3.MRI 頭顱MRI一般無異常,但某些病例可表現胼胝體發育不良,大腦、小腦萎縮。頸段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮。

診 斷 HSP的診斷主要基於臨床癥狀體征,陽性家族史,並排除其他疾病。因此,HSP的鑒別診斷很重要,特別是對臨床特徵不典型及沒有相同疾病家族史的患者。目 前,基因診斷已成為可能,但只限於已克隆的5型疾病基因的突變檢測。肌活檢有助於 HSP-7型的診斷。

痙攣性截癱期的鑒別診斷

頸椎病常有上肢受累,神經根性疼痛,頸椎X線片及MRI示頸椎骨質增生。多發性硬化有緩解與複發的病史,視神經炎,MRI示腦部脫髓鞘改變。肌萎縮側索硬化有上肢肌萎縮,肌束震顫,肌電圖示巨大電位改變。Arnold-chiari畸形有共濟失調表現,頭顱MRI可確診。脊髓小腦型共濟失調以共濟失調錶現為主,眼球運動障礙,構音障礙等。

本病須與Arnold-Chiari畸形、多發性硬化、腦性癱瘓、遺傳性運動神經元病、多系統萎縮、小腦性共濟失調、亞急性聯合變性、脊髓壓迫症等鑒別。

HSP的發病年齡多見於兒童期或青春期,但也可見於其他年齡段。男性略多於女性。常有陽性遺傳家族史。臨床表現為緩慢進展的雙下肢痙攣性肌無力,肌張力增 高,腱反射活躍亢進,膝、踝陣攣,病理征陽性,呈剪刀樣步態等。可伴有視神經萎縮、視網膜色素變性、錐體外系癥狀、小腦性共濟失調、感覺障礙、痴呆、精神 發育遲滯、耳聾、肌萎縮、自主神經功能障礙等。還可有弓形足畸形。部分HSP家族有遺傳早現(Anticipation)現象。

HSP分型:Harding(1984)的分型方法為大多數學者接受。Harding按臨床表現分為兩型:一為單純型HSP,是臨床最常見的HSP。主要 表現為痙攣性截癱,也有遺傳異質性,呈常染色體顯性遺傳,或常染色體隱性遺傳,病理改變主要在脊髓錐體束變性,而脊髓小腦束、後索改變不明顯。顯性遺傳的 HSP又按年齡分為早髮型和晚髮型。早髮型最多見,常於35歲前發病,這型HSP患者行走較遲,雙下肢僵硬,不靈活,痙攣性癱瘓,腱反射亢進、膝踝陣攣陽 性,病理征陽性。雙上肢可有輕微手指活動不靈活,腱反射活躍,深感覺障礙隨病程進展而越來越明顯。括約肌障礙和弓形足也可見。晚髮型患者常於40~65歲 出現行走困難,臨床表現類似早髮型,但雙下肢肌無力、深感覺障礙、括約肌障礙更常見。二為複雜型HSP,臨床上較少見,除痙攣性截癱表現外,常伴有脊髓病 損外的伴發癥狀體征,遺傳異質性更明顯。

Ferguson-Critchley綜合征:臨床特點是中年起病,四肢錐體束征,踝反射減弱或消失,其他腱反射亢進。四肢協調障礙,深感覺略減退。 眼部癥狀主要是眼球震顫,側向及垂直注視受限,假性眼肌麻痹。錐體外系損害表現四肢僵硬,不自主運動,面部表情少,可有前沖步態。呈常染色體顯性遺傳。

Kjellin綜合征:於20歲左右開始發生痙攣性截癱,伴小腦性構音障礙,精神運動發育遲滯,視網膜色素變性。呈常染色體隱性遺傳。

Mast綜合征:起病於20歲左右,痙攣性截癱,伴有構音障礙,痴呆,手足徐動症。呈常染色體隱性遺傳。

Siogren-Larsson綜合征:於嬰兒期發病,進行性發展,痙攣性截癱,伴有先天性魚鱗癬及精神運動發育遲滯。呈常染色體隱性遺傳。

Troyer綜合征:於兒童早期起病,主要表現為痙攣性截癱,假性球麻痹,伴有遠端肌萎縮、身材短小,到20~30歲不能走路。呈常染色體隱性遺傳。

輔助檢查

1.誘發電位 下肢體感誘發電位(SEPs)顯示後索神經纖維傳導速度減慢。皮質運動誘發電位顯示皮質脊髓束傳導速度顯著下降。相比而言,上肢誘發電位卻是正常的,或僅顯示輕度的傳導速度減慢。

2.肌電圖 可發現失神經改變,但周圍神經傳導速度正常。

3.MRI 頭顱MRI一般無異常,但某些病例可表現胼胝體發育不良,大腦、小腦萎縮。頸段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮。

診 斷 HSP的診斷主要基於臨床癥狀體征,陽性家族史,並排除其他疾病。因此,HSP的鑒別診斷很重要,特別是對臨床特徵不典型及沒有相同疾病家族史的患者。目 前,基因診斷已成為可能,但只限於已克隆的5型疾病基因的突變檢測。肌活檢有助於 HSP-7型的診斷。

痙攣性截癱期的治療和預防方法

遺傳性痙攣性截癱,是一種遺傳病,沒有特效的治療方法,因此應將重點放在預防上。避免近親結婚,做好婚前檢查,本病患者盡量不結婚或結婚後不要生育,病程中應加強體育鍛煉,防止過早卧床而致殘廢,本病發展緩慢,只要注意護理,可維持數十年生命。

參看

  • 多發性硬化伴發的葡萄膜炎
  • 亞急性聯合變性
  • 遺傳性痙攣性截癱
  • 多系統萎縮
  • 老年人脊髓亞急性聯合變性
  • 老年人脊髓壓迫症
  • 小兒腦性癱瘓
  • 小兒遺傳性痙攣性截癱
  • 小兒常染色體顯性小腦性共濟失調
  • 小兒常染色體隱性小腦性共濟失調
  • 小兒急性小腦性共濟失調
  • 小兒多發性硬化
  • 腦性癱瘓綜合征
  • 腦性癱瘓
  • 脊髓亞急性聯合變性
  • 多發性硬化
  • 脊髓壓迫症
  • 下肢癥狀

痙攣性截癱期3368


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