萊施-尼漢綜合征(Lesch-Nyhan syndrome)又稱自毀容貌綜合征.本病的臨床特點是男孩發病、智力低下、舞蹈狀手足徐動、腦性癱瘓、強迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血症等。該病常見小兒時期發生的由於尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常(metabolic abnormality of purine)癥狀。1964年Lesch與Nyhan首次報道並描述本病。

小兒萊施-尼漢綜合征的病因

【發病原因】
  萊施-尼漢綜合征屬於伴性隱性遺傳的先天性代謝病,遺傳學特徵為X性連鎖隱性遺傳,母親為基因攜帶者,只有男孩發病。Seegmiller於1965年證實本綜合征由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷,導致嘌呤代謝異常,尿酸蓄積,多見嘌呤代謝異常癥狀。
  【發病機制】
  本病確切發病機制尚未明確。 本病的基本生化異常是次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的缺陷。HPRT基因定位於Xq26~q27.2,包括9個外顯子和8個內含子,共計57kb。HGPRT 是嘌呤補救途徑的重要環節,它將次黃嘌呤和黃嘌呤轉化為核苷酸、次黃嘌呤核苷酸(IMP)和鳥嘌呤核苷酸(GMP)。本病的致病基因突變為點突變或缺失,有多種突變類型。正常時HPRT存在於人體各種組織中,在腦的基底節內活性較高。本酶的功能是使磷酸核糖基轉移到次黃嘌呤和鳥嘌呤,分別形成次黃嘌呤苷酸(inosinic acid,IMP)和鳥苷酸(guanylic acid,GMP)。IMP和GMP對於嘌呤的合成有反饋抑制作用。患病者由於HPRT缺陷,IMP和GMP合成減少,對嘌呤合成的抑制作用降低,嘌呤合成增多,致使其終末產物尿酸大量蓄積體內,出現高尿酸血症。HPRT的部分缺陷表現為痛風,完全缺失則表現為Lesch-Nyhan綜合征。患者中樞神經系統多巴胺能神經元幾乎完全喪失,推測D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經系統表現,尤其是自殘行為有關。

小兒萊施-尼漢綜合征的癥狀

【臨床診斷】
本病特徵為男孩發病,有智力低下、舞蹈狀手足徐動、強迫性自殘、腦性癱瘓、攻擊性行為和高尿酸血症。常見小兒時期發生的由於尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常癥狀。
  1.中樞神經系統障礙:生後3~4個月開始出現神經系統癥狀,如手、足、面部的不自主運動。運動發育遲延或倒退,8個月~1歲表現錐體外系受累,肌張力異常(增強、亢進或肌張力不全),初期肌張力低下呈舞蹈、手足徐動,運動障礙甚至不能獨坐,不能站立,可致步行困難。激動時可誘發突然角弓反張體位。深反射增強,重者軀幹、頸部伸肌痙攣、角弓反張,下肢呈剪刀步態,有的有巴氏征,踝陣攣陽性。部分病兒眼球震顫,視-運動調節障礙。隨年齡增長,肌肉痙攣和不隨意運動可稍有好轉而呈半隨意性。患兒激動不安,1~2歲逐漸開始出現頑固性自我殘傷行為,咬傷自己的手指、舌、口唇,使之破裂斷殘,由於疼痛而大聲喊叫。自殘是一種強迫行為,有的猛撞自己頭部,有時主動傷害他人。語言發育延遲,當會講話時也能發出攻擊性語言,自發性暴怒發作、罵人,約50%的病兒有癲癇發作。多有智力低下,但不似運動障礙那樣嚴重,患兒有的尚能理解語言,但沒有一例能夠走路者。少數患兒智力近正常,但有嚴重攻擊性行為。EEG多為正常,CT、MRI或為正常或有腦萎縮。
  2.嘌呤代謝異常:
A)痛風:晚期有痛風性關節炎、痛風結節、巨細胞性貧血等。多發生於高尿酸血症10~20年後。嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病,是細小針尖狀的尿酸鹽的慢性沉積,其臨床表現為高尿酸鹽結晶而引起的痛風性關節炎和關節畸形,周身局部出現紅、腫、熱、痛的癥狀。HGPRT完全缺失者,痛風發病早,進展迅速,兒童期並發痛風可能發展為嚴重的殘疾。各關節均可受累,可為多發性或單發性痛風性關節炎,最常見足痛風。X線照相可發現骨質有改變。
B)高尿酸血症:在正常情況下,體內產生的尿酸2/3由腎臟排出,1/3由大腸排出。體內的尿酸是在不斷地生成和排泄,因此它在血液中維持一定的濃度。由於嘌呤代謝異常,使尿酸的全成增加或排出減少,均可引起高尿酸血症。病情發展過程是:患兒初生時正常,開始發育正常,但可能在尿布上有橘黃色沙粒狀的尿酸結晶,或有血尿、尿路感染、尿結石等。兒童患者血尿酸濃度正常,而尿中排尿酸較高。腎小管功能缺陷時腎濃縮功能不全,有多尿症,腎小球受累可致腎功能衰竭。尿酸腎病如不經治療,多在10歲以前因腎功不全而死亡。嬰兒患病易導致腎衰,本病徵多死於青春期以前。
3.其他:經常嘔吐、咽下困難、體重減輕、骨齡低,常死於營養障礙。粒細胞趨化性減低,故有些患兒易有細菌感染。
【實驗室診斷】
  1.紅細胞溶血產物HGPRT活性減低,HGPRT剩餘活性低於1%(0.1%~1%)。
  2.尿液檢查:尿中尿酸增高,尿酸/肌酐比值>1。可檢出高尿酸血症,通常>599μmol/L(10mg/dl),兒童患者可能正常。
  3.腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。
  4.產前診斷 發現雜合子,於妊娠20周以前做羊水穿刺,羊水細胞培養,測定羊水細胞HGPRT活性缺失者,應早期中止妊娠。
  臨床懷疑LNS時,應先排除先天性痛覺缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發性痛風患者,神經系統癥狀不典型,紅細胞與成纖維細胞的溶解產物HGPRT、活性可達30%。

小兒萊施-尼漢綜合征的診斷

小兒萊施-尼漢綜合征的檢查化驗

1.血液檢查:紅細胞溶血產物HGPRT活性減低,HGPRT剩餘活性低於1%(0.1%~1%)。血清尿酸增高,常為357~595μmol/L(6~10mg/dl)。
  2.尿液檢查:尿中尿酸增高,尿酸/肌酐比值>1(正常時<1),>25mg/(kg.d)。可檢出高尿酸血症,通常>599μmol/L(10mg/dl),兒童患者可能正常。
3.酶活性檢測:確診要靠酶活性測定,患兒紅細胞或皮膚成纖維細胞中HPRT、活性減低或消失。腺嘌呤磷酸核糖轉移酶的活性為正常或增高。雜合子的檢出和產前診斷都已可能。近來有人用大量毛髮濾泡檢測其酶活性以查出雜合子。
  4.腦部檢查:腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。腦電圖檢查有異常腦波。CT、MRI檢查可正常或有腦萎縮。
  5.其他檢查:EEG檢查多為正常。泌尿系造影檢查:可見結石。
  6.產前診斷: 發現雜合子,於妊娠20周以前做羊水穿刺,羊水細胞培養,測定羊水細胞HGPRT活性缺失者,應早期中止妊娠。HPRT基因已經克隆,用限制性內切酶片段長度多態性(RFLPs)或特異性探針可檢出HPRT的突變基因。
  臨床懷疑LNS時,應先排除先天性痛覺缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發性痛風患者,神經系統癥狀不典型,紅細胞與成纖維細胞的溶解產物HGPRT、活性可達30%。

小兒萊施-尼漢綜合征的鑒別診斷

發生於兒童期的高尿酸血症幾乎均繼發於其他疾病,如Ⅰ型糖原代謝病(酶缺乏所引起的先天性糖原代謝紊亂性疾病,具有遺傳性。由於缺乏糖原分解酶以致組織中的糖原累積而造成)、骨髓增生性疾病(某一系或多系骨髓細胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統稱。臨床癥狀除出現高尿酸血症,還見有一種或多種血細胞質和量的異常,脾腫大、出血傾向以及血栓形成)、藥物如水楊酸鹽、Down綜合征等,應注意鑒別。

小兒萊施-尼漢綜合征的併發症

1.痛風性關節炎:嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少致使尿酸沉積在關節囊、滑膜囊、軟骨、骨質而引起的關節周圍軟組織出現明顯紅腫熱痛,局部不能忍受被單覆蓋或周圍震動,午夜足部尤其是踝部與足部關節痛如刀割或咬噬樣的慢性關節炎。
2.尿路感染:尿道和膀胱、腎部等發生繼發性感染。導致 尿頻、尿急、尿痛等。
  除以上並發性疾病,還有:血尿、尿結石,運動發育倒退,步行困難,激動時可誘發突然角弓反張體位,驚厥發作。晚期有痛風結節、巨細胞性貧血等,可因腎功不全而死亡。

小兒萊施-尼漢綜合征的預防和治療方法

【治療】
  1.一般治療:
A)飲食控制:應避免攝入嘌呤含量高的食物,如甜麵食。保證營養。
B)支持治療:通常用含鹽平衡液使病人尿量充足。如多枸櫞酸鹽通常較碳酸氫鹽有效。並維持其尿液pH接近中性(7.0)。加強護理,防止自殘,進行必要的約束。
  2.藥物:給予能增加腎臟清除尿酸的藥物。
  (1)丙磺舒:如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除,可用於治療腎功能正常的高尿酸血症病人。  (2)別嘌醇(allopurinol):治療尿酸過高可用別嘌醇(allopurinol),使血清尿酸維持在179μmol/L(3mg/dl)以下。開始劑量為2.5mg/(kg.d),再根據尿酸水平調整劑量,年長患兒可用到200~400mg/d,分~3次口服。從小量開始,2~4周後增加用量,有脫水者服碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉(檸檬酸鈉)。多數研究者提出別嘌醇能抑制次黃嘌呤氧化酶、減少尿酸的合成,防止尿酸結石沉積於骨、關節、腎臟等組織,改善或恢復腎功能,但對神經系統癥狀無效。有人試用腺嘌呤,葉酸、或腺嘌呤與葉酸聯合應用,以及谷氨酸,鎂等治療LNS神經系統癥狀,亦均無效。
  (3)秋水仙素:痛風性關節炎急性發作或病情嚴重者可服本葯。
  3.其他療法:如酶代替療法和基因療法。但目前仍在研究階段,未取得有效成果。
  【預後】
  本病易發生意外性傷害而危及自身生命,不經治療預後不好,導致生長發育障礙和早期死亡。根治方法尚在研究中。

小兒萊施-尼漢綜合征的護理

目前可用限制性內切酶片段長度多態性(RFLPs)或特異性探針檢出HPRT的突變基因;用大量毛髮濾泡檢測其酶活性以查出雜合子;用羊水細胞或胎盤絨毛,檢出患病的男性胎兒。
上述雜合子的檢出和產前診斷都已可能,為本病的有效預防提供了可靠方法,確診的患病男性胎兒可做選擇性流產。

參看

  • 兒科疾病

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