賴氏綜合征(Reyes syndrome,RS)是急性進行性腦病,又名腦病伴內臟脂肪變性、Reye綜合征、病毒感染性腦病綜合征、肝巨塊性脂肪變性-急性腦病綜合征、嘔吐病、肝臟脂質沉著症等。本綜合征是病因未明的一種以急性腦病和肝臟脂肪變性為主要臨床特徵的綜合征,由澳大利亞小兒病理學家Reye等於1963年首先報道。Reye綜合征是一種危重疾患,常在前驅病毒感染後出現急性顱內壓增高、意識障礙和驚厥等腦病癥狀。常伴有嚴重腦水腫,並出現肝功能異常和代謝紊亂。多數病例因嚴重顱內壓增高及腦疝致死,或遺留嚴重的神經系統後遺症。本病注意在15歲下小兒中發生,常見於2~16歲的兒童,嬰幼兒,兒童均勻分布,偶見家族性病例。嬰兒小於1歲者,如患本病則常有驚厥發生且多伴低血糖,呼吸暫停及過度換氣。

小兒賴氏綜合征的病因

(一)發病原因

本病徵病因和發病機制迄今不詳,但已肯定與病毒感染和服用阿司匹林密切相關。一般認為與下列因素有關,但均非惟一的原因。

1.感染 病前常見病毒感染,表現為呼吸道或消化道癥狀。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、腸道病毒、E-B病毒等。

2.毒素 黃曲霉素、有機磷與有機氧等殺蟲劑、污垢劑等污染食物或與其接觸後,可出現與本病相同癥狀。

3.藥物 有較多的證據(如流行病學)認為,病兒在病毒感染時服用水楊酸鹽(阿司匹林)者,以後發生本病的可能性大。現已證實它對線粒體有多方面的抑制作用。近年來在英、美等國家減少或停止應用水楊酸以後,本病的發生率已有所下降。此外,抗癲癇藥物丙戊酸也可引起與瑞氏綜合征相同的癥狀。

最近有報道Reye綜合征通常在患流感或水痘之後發生,倘若服用阿司匹林則發病率明顯增加,兩者有顯著的相關性。美國亞特蘭大流行控制中心已將與在水痘和流感時口服阿司匹林後引起的與Reye綜合征同樣的表現稱之為「阿司匹林綜合征」。美國阿司匹林製藥公司和阿司匹林基本會於1985年起已在阿司匹林藥瓶上貼上了關於患流感或水痘兒童服用前需經醫師同意的警告標籤,並刪去流感作為阿司匹林適應證的字樣。

4.遺傳代謝病 一部分患兒有家族史。有些先天性代謝異常可引起瑞氏綜合征的表現,有時稱為瑞氏樣綜合征(Reye-like syndrome),例如全身性肉碱缺乏症,肝臟酶的功能損害與尿毒循環中的鳥氨酸轉氨甲醯酶(OTC)及氨甲醯磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血症等。隨著遺傳學技術的進步,將有更多的瑞氏綜合徵得出遺傳代謝病的特異性診斷。

上述各種原因還要通過身體內在的易感性方可發病。Lassick等認為,本病徵是由腫瘤壞死因子(TNF)的過度釋放所引起。現知TNF系由因病毒感染、內毒素及吞噬細胞增多所激活的巨噬細胞所釋放,採用非激素性抗炎症藥物可使巨噬細胞釋放出過高濃度的TNF。動脈實驗提示幼年動物對TNF顯得更為敏感,由此引起一種假說,即一些經阿司匹林治療的特定年幼病兒中可使TNF釋放增加從而導致Reye綜合征的發生。

(二)發病機制

1.發病機制 RS的發病機制迄今未明。研究發現RS病人存在線粒體形態異常,肝臟線粒體內酶活性降低,而線粒體外酶活性保持正常,血清中線粒體型GOT增加,尿中二羧酸增加,提示存在急性脂肪酸β氧化紊亂。臨床觀察也發現RS的癥狀類似於伴有線粒體異常的遺傳代謝疾病,而線粒體抑制劑或毒素(如柳酸鹽、棘皮油等)可引起類似的臨床病理改變。因此多數學者認為本病與病毒感染或其他因素誘發的線粒體損傷有關。

2.病理 RS的病理改變主要表現在腦和肝臟。

腦的病理改變主要是腦水腫(cerebral edema)。外觀腫脹,重量增加,腦回變平,腦溝變淺、變窄。可見枕骨大孔或小腦幕切跡疝。光鏡下可見神經元損傷,可能為腦水腫和腦缺血的繼發性病變。電鏡下可見瀰漫性神經元線粒體腫脹。星形膠質細胞水腫,顆粒減少,並有空泡。

肝臟外觀呈淺黃至白色,提示脂肪含量增加。光鏡下可見肝細胞脂肪變性。電鏡檢查可見線粒體腫脹和變形,線粒體嵴可消失,肝細胞漿中可見許多細小的脂肪滴。肝活體組織檢查發現上述典型的線粒體改變是確定診斷重要病理依據。

小兒賴氏綜合征的癥狀

本病徵的臨床表現概括起來可謂「四高四低一正常」。四高:①病死率高;②肝損害發生率高;③明顯的急性顱高壓;④高氨血症。四低:①低年齡組;②低血糖;③黃疸發生率低;④去大腦皮質或去大腦強直徵象少。一正常是指腦脊液常規及生化檢查多次正常。

1.臨床表現 發病年齡以4個月到5歲期間發病較多,亦可見於任何年齡。典型RS呈「雙相期」疾病特徵。患兒常先有前驅期感染,如呼吸道或消化道的病毒感染癥狀,可伴低熱、咳嗽、流涕、噁心、嘔吐、腹瀉等。接著出現性格的改變,但上述變化常被忽略,數天(有時此期極短)或2~3周後出現急性腦病和肝功能異常。隨著病情的進展,嘔吐劇烈而頻繁,尤以1歲以下的患兒更為突出。3~7天後突發高燒、頻繁嘔吐、驚厥和意識障礙(昏睡或昏迷)等腦病癥狀。重症常有呼吸節律不整等中樞性呼吸衰竭癥狀,危重者可出現去皮質或去大腦強直。常伴循環紊亂、低血糖或腹瀉等癥狀。常伴肝臟腫大,質地韌或硬,一般不伴黃疸。

臨床表現多隨年齡而異,年長兒及少年發病時多頻繁嘔吐而少發熱,嬰兒期以發熱,驚厥和呼吸衰竭為主要特點。嘔吐可持續數天,主要是顱內壓增高時腦幹受刺激,24~48h精神狀態發生改變,出現嗜睡及譫妄,可出現去皮質強直或去腦強直。

嘔吐物常為咖啡色,嚴重者可致脫水,酸中毒或電解質紊亂的癥狀,若不及時處理,病情繼續發展可出現意識障礙的改變如嗜睡、定向障礙、記憶力喪失,甚至激動、幻覺、譫妄、木僵狀態或昏迷。輕度或中度病例可以終止於此階段而逐漸恢復,但大部分病例的病情更為惡化,出現顱內壓增高的表現(如前囟飽滿,呼吸快、深,過度換氣)及腦部的癥狀。開始時出現瀰漫性大腦皮質功能失調,繼而出現腦幹功能障礙,一側瞳孔擴大或兩側不對稱,最後兩側瞳孔散大。肢體呈去大腦樣強直,肌腱反射亢進,巴賓斯基征陽性。尚可有第Ⅲ、Ⅵ腦神經受損韻體征,進一步發展為四肢弛緩性癱瘓,對各種刺激均無反應,肌腱反射消失,心率先加快,以後變慢,血壓降低,呼吸變慢,最終死亡。

瑞氏綜合征一般不伴有高熱,神經系統局灶征和腦膜刺激征不明顯。肝臟可有輕、中度腫大,但肝功能不全及黃疸均不明顯。大部分病例在病程中可出現各種類型的抽搐。深度昏迷者均有胃腸道出血。晚期病例視盤水腫。亦可因心肌的傳導系統受累而出現心律失常或心功能不全,病程中偶可合并急性腎功能不全。合并急性胰腺炎時可伴有凝血機制障礙。

各例的病情不一,輕重不等,輕症者或治療及時者可在病的早期停止發展而逐漸恢復,嚴重者可在數天內甚至24h內死亡。

2.分級 根據病程進展,美國國立衛生研究院(NIH)於1982年將RS分為6級,一般於1~2天內表情由0級進展至Ⅴ級,危重者多於起病後數天內死亡,重型RS來勢兇猛,發展迅速,甚至在24h內死亡。存活者於病情好轉後多在2~3天內恢復。特別是嬰兒存活病倒中,腦病後遺症可佔1/3~2/3,一般無肝臟後遺症。

0期:患者清醒,病史和實驗室發現符合本綜合征 臨床無癥狀。

Ⅰ期:嘔吐、嗜睡、昏睡 Ⅱ期:不安、激越、定向力障礙、譫妄、過度換氣 瞳孔擴大、腱反射亢進、巴彬斯基陽性。

Ⅲ期:反應遲鈍、昏迷、去皮質強直,對傷害性刺激無適當反應火罐網。

Ⅳ期:深昏迷、去大腦強直 瞳孔散大固定、前庭眼反射消失。

Ⅴ期:驚厥 遲緩性癱瘓 深反射消失、瞳孔反射消失 呼吸停止。

根據以上臨床特點結合有關檢查和化驗可以做出診斷,由於臨床先出現腦癥狀,肝臟腫大尚不明顯,一般無黃疸,故易忽略。

1.凡符合以下情況者可做診斷

(1)年齡在16歲以下,尤其是嬰幼兒。

(2)病前有先驅感染病史或服用水楊酸鹽藥物史。

(3)突然起病,有腦水腫及顱內壓增高的癥狀,但無神經系統的定位體征,腦脊液檢查除壓力增高外,其他正常。

(4)血氨超過正常值1.5倍,血清轉氨酶超過正常值3倍,血糖降低,凝血酶原時間延長,血清膽紅素不高。

(5)肝活檢對臨床診斷具有重要意義。

Partin在15年內2300次肝活檢電鏡檢查的經驗是本病徵惟一特異性的診斷標誌。主要改變有平滑內質網增殖、糖原缺失、過氧物酶體增殖及肝細胞線粒體的改變。目前要邁過電鏡確診本病徵還不現定,即使做了肝活檢,還要有熟悉本病徵電鏡檢查技術的病理醫師,尚難做到。

2.CDC制定的診斷標準 目前臨床最常用的標準為美國疾病控制中心(CDC)所制定的診斷標準。主要包括:

(1)臨床診斷的RS(CRS):

①急性非炎症性腦病:意識障礙,腦脊液檢查除壓力增高外,余均正常,除外中樞神經系統感染或組織學證實。

②實驗室檢查:一過性肝功能異常,即轉氨酶、血氨或凝血酶原測值≥正常值×3,但要抓緊在發作時送檢,否則發病後2~7天即恢復正常;血氨增高,急性脂肪肝。可伴有血乳酸、丙酮酸增高,凝血酶原降低,CK升高,嬰幼兒常出現低血糖。

③除外其他疾病:除外其他類似疾病,如急性中毒、遺傳代謝病、急性重型肝炎等。

如符合上述臨床診斷標準而未做肝活體組織檢查或屍檢者稱為臨床診斷的RS(CRS)。

(2)確診的RS(DRS):如果肝活體組織檢查或屍檢符合RS診斷標準,則稱之為確診的RS(DRS)。

(3)除外一些疾病:RS的癥狀可發生於很多類似於RS的疾病。因此需鑒別除外的疾病很多,如急性中樞神經系統感染、中毒性腦病、遺傳代謝病等。

由於上述RS診斷標準是非特異性的,甚至光鏡呈「急性脂肪肝」也無特異性,因此應儘可能行肝活體組織檢查,電鏡下觀察肝細胞線粒體的改變以確定診斷。肝活體組織檢查應爭取在起病後4~5天內進行,屍檢標本不適於線粒體形態學或有關代謝的檢查。

3.1988年國際Reye綜合征診斷標準 1988年國際Reye綜合征診斷標準制定小組提出新的診斷標準,有9條必需標準,8條支持標準,7條排除標準,如下:

(1)必需標準:

①出生前及圍生期正常。

②生後6個月(可以到18個月)精神運動發育正常。

③出生時頭圍正常。

④5個月至4歲,頭生長減慢。

⑤6個月至30個月喪失已獲得的有目的的手的技能,社會交往能力下降。

⑥語言的表達與理解能力嚴重受損,出現嚴重的精神運動發育遲滯。

⑦手的刻板動作,如絞手、搓手、拍手、拍打、咬手、洗手等,在有目的的手運動消失後出現。

⑧1~4歲出現共濟失調步態及軀體的失用。

⑨直到2~5歲,才能做出嘗試性的診斷。

(2)支持標準:

①呼吸異常,清醒時間斷地呼吸暫停,間斷地過度換氣;屏氣、凝視;強迫性吐唾液、吹氣。

②腦電圖異常,背景波變慢或陣發性慢節律;癇樣放電,伴或不伴臨床驚厥發作。

③驚厥。

④肌肉攣縮,與肌肉廢用和肌張力不全有關。

⑤周圍血管運動異常。

⑥脊柱側彎。

⑦生長遲緩。

⑧萎縮性小足。

(3)排除標準:

①宮內發育遲緩。

②內臟器官增大或其他蓄積性疾病體征。

③視網膜病變或視神經萎縮。

④出生時小頭。

⑤圍生期獲得性腦損傷。

⑥存在代謝性疾病或其他的進行性神經病變。

⑦嚴重的感染或頭部外傷後遺症。

小兒賴氏綜合征的診斷

小兒賴氏綜合征的檢查化驗

實驗室檢查:

1.尿液檢查 尿中可出現酮體,出現二羧酸。

2.血象檢查 白細胞總數明顯升高,粒細胞占多數。

3.血液檢查 肝功能多異常,血清穀草轉氨酶、谷丙轉氨酶、肌酸磷酸激酶(CPK)值在病後明顯上升,多於1周內恢復正常。疾病早期血氨明顯增高,可升高達300μg/dl以上,亦於1周內恢復至正常血氨。凝血酶原降低。其他代謝紊亂表現血糖明顯降低,膽固醇及總血脂下降,而游離脂肪酸濃度增高。嬰幼兒常出現低血糖。可出現低肉碱血症、低膽固醇血症、低脂蛋白血症和二羧酸血(尿)症,血清中出現二羧酸。部分患兒血乳酸、丙酮酸增高,線粒體酶複合體活性減低。

4.肝活體組織檢查 可發現典型的RS肝臟改變。

5.腦脊液檢查 腦脊液壓力多明顯增高,腦脊液常規檢查大多正常,細胞數及蛋白質正常,如無低血糖,糖量也正常。低血糖明顯者糖含量相應降低。部分患兒腦脊液乳酸及丙酮酸水平增高,線粒體酶複合體活性減低。

其他輔助檢查:

1.腦電圖檢查 早期正常,2歲後均有異常,腦電圖呈瀰漫性腦病改變,見慢波增多,不規律的電活動等,也可有癇樣放電(棘波),睡眠紡錘波消失等。背景波呈廣泛高幅慢活動,腦電圖變化程度與臨床表現並非完全一致。

2.腦CT、MRI檢查 尚應做腦CT等檢查,可發現腦水腫,中線移位等改變。示額葉萎縮、胼胝體發育不良、腦幹變窄、腦室擴大。

小兒賴氏綜合征的鑒別診斷

本病在不同時期,臨床表現差別很大,尤其是發病早期,體征較少,不典型;疾病晚期因嚴重的繼發性攣縮而與其他疾病相似,易於造成誤診。本病徵須與化膿性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎、中毒性腦病、傳染病或預防接種後的腦病、顱內腫瘤、無黃疸型肝炎相鑒別。此外,尚需與嬰兒維生素B1缺乏(腦型);傳染性單核細胞增多症,體內某些酶的缺乏以及全身性肉毒碱缺乏。最有鑒別診斷意義的是「嬰兒捂熱症」。

1.與孤獨症鑒別 本病易與孤獨症相混,兩病主要鑒別要點見表2。

2.中樞神經系統感染 瑞氏綜合征與中樞神經系統感染(病毒性腦炎、化膿性腦膜炎)的主要區別是後者腦脊液有炎症改變。

3.與病毒性肝炎的腦癥狀的鑒別 嘔吐相對較輕,腦病癥狀發展較慢。有黃疸,肝腦不是增大而是縮小,常伴隨原發性腹膜炎、消化道出血、尿毒症等嚴重併發症。血膽紅素顯著升高,谷丙酶異常,其數值可與膽紅素不平行。肝組織呈大片狀壞死而不是脂肪性變。主要區別是病毒性肝炎的腦癥狀有黃疸和持續性肝功能損害。

4.急性中毒性腦病 所謂「急性中毒性腦病」是一組診斷標準不很明確的綜合征,其與瑞氏綜合征的共同點是常與全身性感染有關,臨床表現也是驚厥和意識障礙等顱內壓增高的癥狀,病理也有腦水腫、沒有炎症。所不同的是沒有線粒體病變,不伴內臟脂肪變性,如治療及時,一般病情較瑞氏綜合征為輕。

5.與Leigh病及腦型嬰兒腳氣病相鑒別 此外尚須與Leigh病及腦型嬰兒腳氣病相鑒別,因二者均有類Reye綜合征特點。

6.藥物中毒 柳酸鹽、對乙醯胺基酚、四環素、苯乙雙胍、戒酒硫、甲基溴化物和鋁中毒等均可引起Reye綜合征樣表現。其中以柳酸鹽中毒與Reye綜合征最相似,以致憑臨床表現包括血清柳酸鹽含量測定在內的一般實驗室檢查,甚至肝活檢標本的光鏡檢查均難以做出最後診斷。但血清氨基酸譜和肝組織的電鏡檢查則可提供鑒別診斷依據。柳酸鹽中毒時血清氨基酸含量正常或減少,電鏡下細胞質線粒體無明顯異常。而Reye綜合征時血清谷氨酸、丙氨酸和賴氨酸含量顯著升高,其升高幅度與病情嚴重程度呈正相關。電鏡下可見細胞質線粒體有廣泛損壞。

7.其他疾病 如原發性低血糖、先天性代謝缺陷、嬰兒腦型腳氣病等在鑒別診斷時也應考慮。

小兒賴氏綜合征的併發症

本病是多臟器受累,臨床表現多樣。如肝臟腫大、肝脾功能障礙、心律失常、心功能衰竭、少尿、無尿等。晚期患者腦損害嚴重或導致腦疝形成,可發生呼吸功能衰竭。

小兒賴氏綜合征的預防和治療方法

遺傳性疾病的預防主要依靠遺傳諮詢與產前診斷,由於大部分該綜合征病例為散發的,所以產前診斷的開展並不普遍。

⒈預防感染:尤其是病毒感染性疾病,做好各種預防接種工作。

⒉慎用或停用某些葯:病毒感染患兒應停服水楊酸鹽,慎用抗癲癇葯丙戊酸。

⒊避免各種毒素。

⒋做好遺傳性疾病防治工作。

小兒賴氏綜合征的西醫治療

(一)治療

迄今對RS的治療尚乏特效療法,應採取綜合措施,主要靠加強護理和對症處理。本病徵的治療重點是搶救腦病和肝功能衰竭,與一般降顱壓、保肝治療措施相同,但不能用尿素降顱壓。以病情監護以及重點是糾正代謝紊亂,維持內環境穩定、控制腦水腫和降顱內壓、控制驚厥、控制低血糖、凝血障礙和加強護理等對症治療為主。補充左卡尼汀可能有一定益處。

1.糾正代謝紊亂 在一般支持療法中,糾正營養不良、貧血和電解質紊亂。

(1)維持電解質及酸鹼平衡,注意防止低鈣血症。

(2)糾正低血糖:低血糖必須及時糾正,靜脈補入10%~20%葡萄糖,每天入量約1200~1600ml/m2,使血糖達200~300mg/dl。當血糖達到稍高於正常水平時,可加用胰島素以減少游離脂肪酸。於葡萄糖補液中加入胰島素(每4克葡萄糖加1U胰島素),因胰島素可以抑制脂蛋白解酯酶,阻止脂肪組織釋放脂肪酸。

(3)應用維生素K:可預防出血和治療低凝血酶原。

大劑量維生素B6及鎂製劑治療效果不肯定,溴隱亭及納洛酮使部分患兒臨床癥狀有所好轉。

2.控制腦水腫、降低顱內壓、維持腦的灌注壓

(1)降顱內壓:用滲透利尿葯甘露醇靜注,每次~1.0mg/kg,開始每4~6小時1次。地塞米松可同時應用。血液滲透壓應維持在315~320mOsm/L。

(2)維持正常血壓:積極採取措施維持血壓正常。以保證腦內灌注壓在6.6kPa(50mmHg)以上。腦灌注壓=平均動脈壓-顱內壓,如果腦灌注壓過低,則引起腦缺氧,加重腦水腫。腦水腫時常須限制液體入量,但應適當,以免出現低血容量性低血壓。

(3)監測血氣,保持呼吸道通暢:防止低氧血症和高碳酸血症,以避免加重腦水腫。使PaO2在12~16kPa(90~120mmHg),PaCO2在2.67~4kPa(20~30mmHg),pH在7.5~7.6。

(4)其他降顱內壓方法:其他降顱內壓的方法亦可選擇使用。如過度通氣治療,PaCO2降到4.67kPa(35mmHg)左右,使腦血管收縮,腦容積減小。同時需有腦電圖監測和人工呼吸設施。

有報道左卡尼汀可使患兒的某些癥狀得到改善,劑量100mg/(kg.d),可以試用。此葯比較安全,少數患兒可有腹瀉,減量可緩解,另外,由於本綜合征患兒便秘常見,該作用也可使便秘得以改善。

3.對症處理 控制驚厥,有驚厥發作的患兒,用止痙藥物如地西泮(安定)等。合并癲癇者可用卡馬西平控制發作。給予正規的抗癲癇藥物治療,可使部分患兒驚厥得到控制。

4.降低血氨 常用新鮮血液交換輸血或腹膜透析治療早期病例以降低死亡率。口服新黴素、靜脈滴注精氨酸可減少胃腸道產生更多的氨或降低血氨。

5.護理 本病缺乏特異性治療方法,主要為加強護理及對症治療。注意保持氣道通暢,保持適應的頭高位但不可屈頸。正確記錄出入量。體溫應維持在37℃以下。氣管切開的系帶不可過緊以免阻礙腦的靜脈還流。

患兒月經來潮與其他正常女童相同,經期的衛生與護理給家庭帶來了更大的負擔。國外有給患兒注射甲羥孕酮(甲孕酮)或行激光子宮內膜切除術,以阻斷月經,這些方法必須在婦產科醫師指導下進行。

治療期間避免應用水楊酸鹽、酚噻嗪類藥物以免加劇腦及肝功能的損害。

6.理療,增加運動 通過理療,肢體按摩,增加運動能力,鍛煉防止肌無力及肌萎縮,減少肌肉、關節的變形、攣縮,協調平衡。部分患兒經過理療,重新獲得行走能力。聽音樂、與患兒玩耍,可以增加患兒的注意力及交往能力。已有脊柱側彎者,除物理矯正外,手術治療可獲得良好的效果,使軀體重新獲得平衡,阻止脊柱的繼續變形。

(二)預後

本病預後不良,早期認識輕症患兒並給予及時治療是爭取改善預後的關鍵。一旦出現嚴重的意識障礙則有很高的病死率,倖存者也往往出現嚴重的神經系統後遺症。瑞氏綜合征的預後與病情輕重、進展速度以及治療早晚有關。年幼者預後差,反覆出現抽搐,血氨、肌酸磷酸激酶明顯升高者,空腹血糖低,血pH值低於7.2,凝血酶原時間大於13s,腦壓明顯升高者均提示病情嚴重。凡有早期昏迷、去大腦強直、反覆驚厥、血氨在176μmol/L(300μg/dl)以上、高血鉀、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下者,預後不良。病死率為10%~40%,多在發病後3天內死亡。治癒後仍有5%患者有神經精神癥狀,存活者中可有智力低下、癲癇、癱瘓、語言障礙或行為異常。少數患兒可活到中年,但處於殘廢狀態。

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